La etimología de su nombre es casi un misterio. Para el indigenista Vuletin significa ¨frio, muy frio¨ y otros lo atribuyen al grito indio ¨Quenkem¨, ¨vuta Kemkem¨ (gran torrentoso).
El origen del nombre fue motivo de serios estudios, en virtud de sus distintos significados. En principio influyó la topografía, por ejemplo denominándolo ¨Guequén Guequén¨, que quiere decir ¨ancho¨ o ¨más ancho¨ y que encuentra asidero en el Quequén Grande es el más importante de la región del sistema hidrográfico bonaerense, que se divide en las cuencas del Salado y de nuestro río.
Los indios decían que los demás nombres fueron puestos por los ¨blancos¨, excepción de ¨Guequén¨, es decir aguará-guazó ( de la fauna local), nombre araucano, que traducido es zorra grande o zorrillos.
En tanto los ¨huiliches¨ afirman que ¨Quenkem¨ quiere decir ¨barranco¨ y a ésta denominación le agregaron leuvú (arroyo y barranco). Otras versiones lo identifican como ¨aguas torrentosas¨ o ¨río tumultuoso y rugiente¨.